Vinaka vakalevu na sikova na veika bula.com. Na barausa o vakayagataka tiko e vakaiyalayala na veitokoni ni CSS. Me baleta na veika e sotavi vinaka duadua, keitou vakatura mo vakayagataka na barausa vou duadua (se bokoca na ivakarau ni veiganiti ena Initaneti Explorer). Me kena ikuri, me vakadeitaka na veitokoni tomani tikoga, na vanua oqo ena sega ni okati kina na ivakarau se JavaScript.
Na synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 a vakayagataki ka vakayagataki me vakayagataki kina e dua na veimataqali heterocyclic kaukauwa sara ena kena isau kei na veimataqali nucleophiles ni nitrogen. Na ituvatuva ni veimataqali heterocyclic yadua e vakarautaki vakavinaka sara ena kena vakayagataki na vakadidike ni spectroscopic kei na veika e vakayagataki. E tini mai na tinikatolu na veivakaduavatataki ni heterocyclic vou e vakaraitaka na veivakayaloqaqataki ni kena yaga me baleta na manumanu somidi ni wainimate gaga (MRSA). Ena kedra maliwa, na veivakaduavatataki 6, 7, 10, 13b, kei na 14 e vakaraitaka na cakacaka cecere duadua ni veivakamatei kei na vanua ni veivakatabui volekata na 4 cm. Ia, na vakadidike ni docking ni molecule e vakaraitaka ni duidui na veiwekani ni veiwekani ni veivakaduavatataki ki na penisilini-veiwekani ni protein 2a (PBP2a), e dua na takete bibi me baleta na veivakacacani ni MRSA. Eso na veivakaduavatataki me vaka na 7, 10 kei na 14 e vakaraitaka na cecere ni veiwekani kei na veimaliwai ni veimaliwai ena vanua ni cakacaka ni PBP2a ni vakatauvatani kei na ligand ni quinazolinone co-karasitala. Ena kena veibasai, na veivakaduavatataki 6 kei na 13b e lailai sobu na sikoa ni docking ia e se vakaraitaka tikoga na cakacaka bibi ni veivakabulabulataki, kei na veivakaduavatataki 6 e tiko kina na MIC lailai duadua (9.7 μg / 100 μL) kei na MBC (78.125 μg / 100 μL) na kena isau. Na vakadidike ni docking e vakaraitaka na veimaliwai bibi oka kina na veiwekani ni haidrojini kei na π-vakacurumi, vakabibi ena veika e vo me vaka na Lys 273, Lys 316 kei na Arg 298, ka ra a vakatakilakilataki me ra veimaliwai kei na ligand co-karasitala ena ituvatuva ni karisitala ni PBP2a. Na veitikina oqo e bibi sara me baleta na cakacaka ni enzymatic ni PBP2a. Na veika oqo e vakaraitaka ni veivakaduavatataki e rawa ni veiqaravi me vaka na yalayala ni wainimate ni veivakacacani ni MRSA, vakaraitaka na bibi ni kena cokovata na docking ni molecule kei na bioassays me kilai kina na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki yaga.
Ena imatai ni vica na yabaki ni senitiuri oqo, na sasaga ni vakadidike e vakabibitaki ena kena vakatorocaketaki na iwalewale vou, rawarawa kei na iwalewale me baleta na synthesis ni vica na ivakarau ni heterocyclic vou kei na cakacaka ni antimicrobial ena kena vakayagataki na iyaya ni tekivu e rawarawa sara.
Na veitiki ni acrylonitrile era vakasamataki me vaka na iyaya bibi ni tekivu me baleta na kena vakasoqoni vata e vuqa na ivakarau ni heterocyclic vakasakiti baleta ni ra sa rui vakaitamera na veivakacacani. Kuria, 2-cyanoacryloyl chloride derivatives sa vakayagataki vakalevu ena veiyabaki sa oti me baleta na kena vakatorocaketaki kei na synthesis ni veika e bibi sara ena vanua ni veiqaravi vakavuniwai, me vaka na wainimate gaga intermediates1,2,3, precursors ni veivakabulabulataki ni HIV, veivakabulabulataki, veivakabulabulataki, veivakabulabulataki kei na veivakabulabulataki . vakailesilesi4,5,6,7,8,9,10. Ena dua na gauna lekaleka sa oti, na kena yaga vakayago na anthracene kei na kena veivakabulabulataki, oka kina na nodra wainimate ni mate, wainimate ni kenisa11,12, wainimate ni manumanu lalai13,14,15 kei na manumanu lalai16,17, sa dreta mai e levu na kauwai18,19,20,21. Na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki e tiko kina na iwasewase ni acrylonitrile kei na anthracene e vakaraitaki ena itaba 1 kei na 2.
Me vaka na iSoqosoqo ni Bula e Vuravura (WHO) (2021), na veivakacacani ni manumanu somidi (AMR) e dua na veivakarerei ni vuravura raraba ki na bula kei na veivakatorocaketaki22,23,24,25. Era sega ni vakabulai rawa na tauvimate, e vakavuna mera tiko vakabalavu e valenibula qai vinakati na wainimate sau levu, vaka kina na levu ni mate kei na vakaleqai ni yagodra. Na lailai ni wainimate gaga e dau vakavuna na kena sega ni qaravi na veimataqali mate, vakabibi ena gauna ni veisele kei na veisele lelevu.
Me vaka na ripote ni iSoqosoqo ni Bula e Vuravura 2024, erau okati ena lisi ni manumanu somidi e bibi duadua. Na manumanu somidi ruarua oqo erau sega ni rawa ni vorata e vuqa na wainimate gaga, erau vakatakarakarataka gona na mate e dredre me qaravi qai lewai, qai gadrevi vakatotolo me buli na wainimate vou qai yaga me wali kina na leqa oqo. Na anthracene kei na kena veivakabulabulataki era kilai levu na veivakabulabulataki ka rawa ni cakacaka ena rua na manumanu somidi ni Gram-vinaka kei na Gram-ca. Na inaki ni vakadidike oqo me buli kina e dua na ka vou e rawa ni valuta na manumanu somidi oqo ka rerevaki ki na bula.
E ripotetaka na iSoqosoqo ni Bula e Vuravura (WHO) ni levu na manumanu somidi era dau vorata rawa e levu na wainimate gaga, wili kina na Staphylococcus aureus (MRSA) e sega ni vorata rawa na methicillin, e dua na ka e dau vakavuna na mate ena veivanua kei na vanua ni veiqaravi vakavuniwai. O ira na tauvimate e tiko vei ira na mate ni MRSA e ripotetaki ni levu cake na nodra mate ena 64% mai vei ira e tauvi ira na mate ni wainimate gaga. Me kena ikuri, E. coli e vakavuna e dua na leqa raraba baleta ni iotioti ni laini ni veitaqomaki mai na manumanu somidi ni carbapenem (oya na E. coli) sa ikoya na colistin, ia na manumanu somidi ni colistin sa qai ripotetaki walega oqo ena vica na matanitu. 22,23,24,25
O koya gona, me vaka na iTuvatuva ni Cakacaka Raraba ni iSoqosoqo ni Bula e Vuravura me baleta na Veivakamatei ni Mate26, e gadrevi vakatotolo me kunei ka buli na wainimate vou ni mate. Na kena rawa ni levu na anthracene kei na acrylonitrile me vaka na veivakabulabulataki27, veivakabulabulataki28, veivakabulabulataki29 kei na veivakabulabulataki30 sa vakaraitaki ena vuqa na pepa tabaki. Ena tikina oqo, e rawa ni tukuni ni veivakabulabulataki oqo era sa veivakadonui vinaka me ra vakayagataki me baleta na methicillin-vakacacani na Staphylococcus aureus (MRSA).
Na veivakatarogi ni ivola sa oti e vakauqeti keitou me keitou vakasoqona vata na veivakadewa vou ena kalasi oqo. O koya gona, na vuli oqo e kena inaki me vakatorocaketaka na ivakarau ni heterocyclic vou e tiko kina na iwasewase ni anthracene kei na acrylonitrile, vakadikeva na nodra rawa ni veivakabulabulataki kei na veivakabulabulataki, ka vakadikeva na nodra veimaliwai e rawa ni vesuki vata kei na penisilini-vesuki na protein 2a (PBP2a) ena docking ni molecule. Ni tara cake na vuli sa oti, na vuli oqo e tomana tikoga na kena vakasoqoni vata, vakatovotovotaki ni bula, kei na vakadidike ni vakasama ni ivakarau ni heterocyclic me kilai kina na yalayala ni antimethicillin-vakacacani Staphylococcus aureus (MRSA) vakailesilesi kei na kaukauwa ni PBP2a inhibitory . cakacaka31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Na noda vakadidike ena gauna oqo e vakatabakidua ki na kena vakarautaki kei na vakatovotovotaki ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki vou e tiko kina na iwasewase ni anthracene kei na acrylonitrile. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl koloraidi 4 a vakarautaki ka vakayagataki me vaka e dua na buloko ni tara vale me baleta na tara ni ivakarau ni heterocyclic vou.
Na ituvatuva ni veivakaduavatataki 4 a vakadeitaki ena kena vakayagataki na itukutuku ni spectral. Na 1H-NMR na ivakarau e vakaraitaka na tiko ni CH = ena 9.26 ppm, na IR na ivakarau e vakaraitaka na tiko ni dua na ilawalawa ni carbonyl ena 1737 cm-1 kei na dua na ilawalawa ni cyano ena 2224 cm-1, kei na 13CNMR na ivakarau e vakadeitaka talega na ituvatuva vakaturi (raica na iwasewase ni veivakatovolei).
Na kena buli na 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 a vakayacori ena hydrolysis ni ilawalawa boivinaka 250, 41, 42, 53 vata kei na iwali ni sodium hydroxide ni ethanolic (10%) me solia na asidi 354, 45, 56 taubale me solia na akriloili kloraidi vakatuburi 4 ena vuavuai cecere (88.5%), me vaka e vakaraitaki ena itaba 3.
Me buli na veivakaduavatataki vou ni heterocyclic kei na kena namaki na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki, na kena isau ni acyl chloride 4 kei na veimataqali dinucleophiles a vakayacori.
Na asidi ni kloraidi 4 a vakayagataki ena hydrazine wai ena 0° me baleta e dua na auwa. E ka ni rarawa ni sega ni rawati na pirazoloni 5. Na ka e buli e dua na acrylamide vakatuburi ka vakadeitaki na kena ituvatuva ena itukutuku ni spectral. Na kena irairai ni IR e vakaraitaka na ilawalawa ni C = O ena 1720 cm -1, C ≡N ena 2228 cm -1 kei na NH ena 3424 cm -1. Na 1H-NMR na ivakarau e vakaraitaka e dua na sikinala ni veisau ni duabau ni olefin kei na NH ena 9.3 ppm (raica na Wasewase ni veivakatovolei).
E rua na moli ni asidi koloraidi 4 era a vakayagataki vata kei na dua na moli ni veivakabulabulataki me rawa kina na N-veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki 7 ena vua vinaka (77%) (itaba 5). Na ituvatuva ni 7 a vakadeitaki ena itukutuku ni spectroscopy ni infrared, ka vakaraitaka na kena vakayagataki e rua na ilawalawa C = O ena 1691 kei na 1671 cm-1, vakayagataki ni ilawalawa CN ena 2222 cm-1 kei na vakayagataki ni ilawalawa ni NH ena 3245 cm-1, kei na kena 1H-NMR ilawalawa vakaraitaki ena 8m. NH na proton ena 10.88 na ppm (raica na iwasewase ni veivakatovolei).
Ena vakadidike oqo, a vakadikevi kina na veivakacacani ni acyl 4 kei na 1,3-dinukleophiles. Na veiqaravi ni acyl 4 kei na 2-aminopyridine ena 1,4-dioxane kei na TEA me vaka na yavu ena ivakarau ni katakata ni rumu e solia na acrylamide vakadewa 8 (itaba 5), ​​na ituvatuva ni kena a vakatakilai ena kena vakayagataki na itukutuku ni spectral. Na IR spectra e vakaraitaka na ilawalawa ni vakasucu ni cyano e toso ena 2222 na cm-1, NH ena 3148 na cm-1, kei na carbonyl ena 1665 na cm-1; 1H NMR na matailoilo e vakadeitaka na kena tiko na proton ni olefin ena 9.14 ppm (raica na Wasewase ni veivakatovolei).
Na veivakaduavatataki 4 e veitaratara kei na tiourea me solia na pirimidinitioni 9; na veivakaduavatataki 4 e veisautaka na veivakabulabulataki me solia na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki 10 (itaba 5). Na ituvatuva ni veivakaduavatataki 9 kei na 10 a vakadeitaki ena spectral kei na vakadidike ni elemeniti (raica na iwasewase ni veivakatovolei).
Tetrazine-3-thiol 11 a vakarautaki ena kena saumi na veivakaduavatataki 4 kei na thiocarbazide me vaka e dua na 1,4-dinucleophile (itaba 5), ​​kei na kena ituvatuva a vakadeitaki ena spectroscopy kei na vakadidike ni veika. Ena rarama ni damudamu, na veiwekani ni C = N e basika ena 1619 cm - 1. Ena gauna vata oqori, na kena 1H-NMR na ivakarau e maroroya na sikinala ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki ena 7.78-8.66 ppm kei na veivakabulabulataki ni SH ena 3.31 ppm (raica na Wasewase ni veivakatovolei).
Na 1,4-dinaucleophiles me buli kina na ivakarau vou ni heterocyclic (13-16).
Na ituvatuva ni veivakaduavatataki vou oqo e vakadeitaki ena vakadidike ni spectral kei na elemeniti (raica na iwasewase ni veivakatovolei). 2-A rawati ena kena vakayagataki na 2-aminophenol me vaka e dua na dinucleophile (itaba 6), kei na kena ituvatuva e vakadeitaki ena vakadidike ni spectral kei na veika. Na irairai ni infrared ni veivakaduavatataki 17 e vakaraitaka ni C = O kei na C ≡N sikinala e basika ena 1681 kei na 2226 cm−1, vakatautauvata. Ena gauna oqo, na kena 1H-NMR na ivakarau e maroroya tiko na sikinala ni duabau ni protoni ni olefin ena 9.19 ppm, kei na protoni ni OH e basika ena 9.82 ppm (raica na iwasewase ni veivakatovolei).
Na kena isau ni asidi koloraidi 4 kei na dua na niukilia (me vaka na, ethylamine, 4-toluidine, kei na 4-methoxyaniline) ena dioxane me vaka e dua na veivakabulabulataki kei na TEA me vaka e dua na veivakabulabulataki ena ivakarau ni katakata ni rumu e solia na drokadroka karisitala acrylamide derivatives 18, 19a, kei na 19b. Na itukutuku ni elemeniti kei na spectral ni veivakaduavatataki 18, 19a, kei na 19b e vakadeitaka na ituvatuva ni veivakabulabulataki oqo (raica na Wase ni veivakatovolei) (iTaba 7).
Ni oti na kena dikevi na cakacaka ni antimicrobial ni veimataqali veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki, duidui na veika e rawati me vaka e vakaraitaki ena Teveli 1 kei na itaba 8 (raica na faile ni itaba). Na veimataqali manumanu kece e vakatovolei e vakaraitaka na duidui ni ivakatagedegede ni kena tarovi na manumanu somidi ni Gram-vinaka na MRSA, ia na manumanu somidi ni Gram-ca na Escherichia coli e vakaraitaka na kena vorati taucoko na veimataqali manumanu somidi kece. Na veivakatovolei ni veivakaduavatataki e rawa ni wasei ki na tolu na iwasewase yavutaki ena diameter ni vanua ni veivakatabui me baleta na MRSA. Na imatai ni iwasewase e dau cakacaka vakalevu duadua ka tiko kina e lima na veivakaduavatataki (6, 7, 10, 13b kei na 14). Na diamita ni vanua ni veivakatabui ni veivakaduavatataki oqo e voleka ki na 4 cm; na veivakaduavatataki kaukauwa duadua ena iwasewase oqo na veivakaduavatataki 6 kei na 13b. Na ikarua ni iwasewase e vakalailai na kena cakacaka ka oka kina e lima tale na veivakaduavatataki (11, 13a, 15, 18 kei na 19a). Na vanua ni veivakatabui ni veivakaduavatataki oqo e tekivu mai na 3.3 ki na 3.65 cm, kei na veivakaduavatataki 11 e vakaraitaka na vanua ni veivakatabui levu duadua ni 3.65 ± 0.1 cm. Ena yasana kadua, na iotioti ni ilawalawa e tiko kina e tolu na veivakaduavatataki (8, 17 kei na 19b) kei na lailai duadua ni cakacaka ni veivakabulabulataki (lailai mai na 3 cm). Na itaba 9 e vakaraitaka na kena wasei na veivanua ni veivakatabui duidui.
Na vakadidike tale ni cakacaka ni antimicrobial ni veivakatovolei ni veivakatovolei e okati kina na vakatulewa ni MIC kei na MBC me baleta na veivakatovolei yadua. Na veika e rawati e duidui vakalailai (me vaka e vakaraitaki ena Teveli 2, 3 kei na itaba 10 (raica na faile ni itaba)), kei na veivakaduavatataki 7, 11, 13a kei na 15 e vaka me sa vakatokai tale me vaka na veivakaduavatataki vinaka duadua. Era sa tautauvata na MIC kei na MBC lailai duadua (39.06 μg / 100 μL). E dina ga ni veivakaduavatataki 7 kei na 8 e lailai sobu na kena isau ni MIC (9.7 μg/100 μL), na nodra MBC na kena isau e cecere cake (78.125 μg/100 μL). O koya gona, era nanumi ni ra malumalumu cake mai na veivakaduavatataki sa tukuni oti. Ia, na ono na veivakaduavatataki oqo e yaga duadua vei ira era vakatovolei, me vaka ni nodra MBC na isau e tiko ena ruku ni 100 μg / 100 μL.
Na veivakaduavatataki (10, 14, 18 kei na 19b) e lailai na kena cakacaka ni vakatauvatani kei na veivakaduavatataki tale eso e vakatovolei me vaka na nodra MBC na isau e tekivu mai na 156 ki na 312 μg / 100 μL. Ena yasana kadua, na veivakaduavatataki (8, 17 kei na 19a) era a lailai duadua na yalayala me vaka ni ra sa cecere duadua na MBC na isau (625, 625 kei na 1250 μg / 100 μL, vakatautauvata).
Kena itinitini, me vaka na ivakatagedegede ni vosota e vakaraitaki ena Teveli 3, na veivakatovolei ni veivakaduavatataki e rawa ni wasei ki na rua na iwasewase yavutaki ena nodra ivakarau ni cakacaka: veivakaduavatataki kei na kena revurevu ni manumanu somidi (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) kei na veivakaduavatataki kei na kena revurevu ni antibacterial (6,13 ,13). 19a). Ena kedra maliwa, na veivakaduavatataki 7, 11, 13a kei na 15 e vinakati, ka vakaraitaka na cakacaka ni veivakamatei ena dua na vakasama lailai sara (39.06 μg / 100 μL).
E tini mai na tinikatolu na veivakaduavatataki e vakatovolei e vakaraitaka na kena rawa ni valuti na matetaka ni manumanu somidi (MRSA). O koya gona, e vakatututaki me vakayacori tale na veisele kei na levu cake na manumanu somidi ni mate (vakabibi na isolates ni vanua e ubia na manumanu somidi ni Gram-vinaka kei na Gram-ca) kei na yeasts ni mate, ka vakakina na veivakatovolei ni cytotoxic ni veitiki yadua me vakadeitaki kina na kena taqomaki.
E vakayacori na vakadidike ni docking ni molecule me vakalewai na kena rawa ni vakayagataki na veivakaduavatataki me vaka na veivakacacani ni penisilini-vakadeitaki na protein 2a (PBP2a) ena methicillin-vakacacani na Staphylococcus aureus (MRSA). PBP2a e dua na enzyme bibi e vakaitavi ena biosynthesis ni bai ni sela ni manumanu somidi, kei na kena vakatabui na enzyme oqo e vakataotaka na kena buli na bai ni sela, ka kena itinitini e vakavuna na lysis ni manumanu somidi kei na mate ni sela1. Na veika e rawati ena docking e volai tu ena Teveli 4 ka vakamacalataki ena kena matailalai ena faile ni itukutuku ni ikuri, kei na veika e rawati e vakaraitaka ni vica na veivakaduavatataki e vakaraitaka na kaukauwa ni veiwekani me baleta na PBP2a, vakabibi na ki ni vanua ni cakacaka me vaka na Lys 273, Lys 316, kei na Arg 298 oka kina o ira na hydrogen- kei na . ni ligand ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki (CCL), e vakaraitaka na kena rawa ni vakayagataki na veivakabulabulataki oqo me vaka na veivakabulabulataki kaukauwa.
Na itukutuku ni docking ni molecule, vata kei na so tale na paramita ni vakasama, vakatura vakaukauwa ni PBP2a vakatabui na iwalewale bibi e vakavuna na cakacaka ni antibacterial e laurai ni veimataqali oqo. Na sikoa ni docking kei na yavu ni ibalebale ni sikuea ni veisau (RMSD) na isau e vakaraitaka tale na veiwekani ni vesuki kei na tudei, tokona na vakasama oqo. Me vaka e vakaraitaki ena Teveli 4, ni vica na veivakaduavatataki e vakaraitaka na veiwekani vinaka ni vesuki, eso na veivakaduavatataki (me vaka, 7, 9, 10, kei na 14) e cecere cake na sikoa ni docking mai na ligand co-kirisitala, ka vakaraitaka ni rawa ni ra kaukauwa cake na veimaliwai kei na vanua ni cakacaka ni PBP2a. Ia, na veivakaduavatataki ni veivakabulabulataki duadua 6 kei na 13b e vakaraitaka vakalailai na sikoa ni docking (-5.98 kei na -5.63, vakatautauvata) ni vakatauvatani kei na ligands tale eso. Oqo e vakaraitaka ni dina ga ni rawa ni vakayagataki na sikoa ni docking me tukuni kina na veiwekani ni vesuki, eso tale na ka (me vaka, ligand tudei kei na veimaliwai ni molecule ena vanua ni bula) talega e dua na itavi bibi ena kena vakadeitaki na cakacaka ni antibacterial. Vakabibi, na RMSD na isau ni veivakaduavatataki kece sara era sa tiko ena ruku ni 2 Å, vakadeitaka ni nodra docking poses era sa vakarautaki vata kei na veivakatautauvatataki ni vesuki ni ligand co-karisitala, ka tokona tale na nodra rawa ni vaka na veivakabulabulataki kaukauwa ni PBP2a.
Dina ga ni sikoa ni docking kei na RMS na isau e vakarautaka na parofisai yaga, na veiwekani ena maliwa ni veika oqo ni docking kei na cakacaka ni antimicrobial e sega ni dau matata ena imatai ni rai. Dina ga ni PBP2a vakatabui e tokoni vakaukauwa me vaka e dua na ka bibi e veisautaka na cakacaka ni antimicrobial, e vica na duidui e vakaraitaka ni so tale na iyau ni bula talega e dua na itavi bibi. Na veivakaduavatataki 6 kei na 13b e vakaraitaka na cakacaka cecere duadua ni veivakabulabulataki, vata kei na rua e dua na vanua ni veivakatabui ni 4 cm kei na MIC lailai duadua (9.7 μg / 100 μL) kei na MBC (78.125 μg / 100 μL) na isau, dina ga ni nodra sikoa ni docking lailai ni vakatauvatani kei na veivakaduavatataki oqo, 47. Na PBP2a ni veivakatabui e cau ki na cakacaka ni veivakabulabulataki, na veika me vaka na kena vakawaicalataki, na veivakabulabulataki kei na veimaliwai ni veivakabulabulataki ena vanua ni veivakabulabulataki talega e veisautaka na cakacaka raraba. Na itaba 11 e vakaraitaka na nodra docking poses, vakaraitaka ni rua na veivakaduavatataki, veitalia mada ga na lailai ni sikoa ni vesuki, era se rawa tikoga ni veimaliwai kei na vo ni ki ni PBP2a, rawa ni vakadeitaka na veivakacacani ni veivakacacani. Oqo e vakaraitaka ni dina ga ni docking ni molecule e vakarautaka na vakasama bibi ki na PBP2a ni veivakatabui, eso tale na ka vakayago e dodonu me vakasamataki me kilai taucoko kina na veivakacacani dina ni vuravura ni veivakacacani oqo.
Vakayagataka na ituvatuva ni karisitala ni PBP2a (PDB ID: 4CJN), 2D kei na 3D mape ni veimaliwai ni veivakaduavatataki kaukauwa duadua 6 kei na 13b vakavodoki vata kei na penisilini-vesuki na protein 2a (PBP2a) ni methicillin-vakacacani Staphylococcus aureus (MRSA) era a tara. Na mape oqo e vakatauvatana na ivakarau ni veimaliwai ni veivakaduavatataki oqo kei na ligand ni quinazolinone (CCL) e vakavoutaki tale, ka vakaraitaka na veimaliwai bibi me vaka na veimaliwai ni haidrojini, π-vakacurumi, kei na veimaliwai ni ionic.
E dua na ivakarau vata ga e laurai me baleta na veivakaduavatataki 7, ka vakaraitaka e dua na sikoa ni docking cecere sara (-6.32) kei na dua na vanua ni veivakatabui tautauvata (3.9 cm) ki na veivakaduavatataki 10. Ia, na kena MIC (39.08 μg / 100 μL) kei na MBC (39.06 e μL cecere cake) vakaraitaka vakalevu cake μg / 100 . vakaraitaka na kena revurevu ni veivakamatenitaki. Oqo e vakaraitaka ni dina ga ni vakaraitaka na veivakaduavatataki 7 kaukauwa ni veiwekani ena vakadidike ni docking, na veika me vaka na bioavailability, na kena vakayagataki na sela, se so tale na iyaya vakayago e rawa ni vakaiyalayala na kena yaga vakayago. Dina ga ni vakaraitaka na veiwaki 7 na kena rawa ni vakamatea na manumanu somidi, ia e lailai na kena yaga ena kena tarovi na tubu ni manumanu somidi ni vakatauvatani kei na veiwaki 6 kei na 13b.
Na veivakaduavatataki 10 e vakaraitaka e dua na duidui vakasakiti cake kei na sikoa ni docking cecere duadua (-6.40), ka vakaraitaka na kaukauwa ni veiwekani ni veiwekani ki na PBP2a. Ia, na kena vanua ni veivakatabui na kena rabailevu (3.9 cm) e vakatautauvatataki ki na veivakaduavatataki 7, kei na kena MBC (312 μg / 100 μL) e cecere sara mai na veivakaduavatataki 6, 7, kei na 13b, ka vakaraitaka na malumalumu ni cakacaka ni veivakamatei ni manumanu somidi. Oqo e vakaraitaka ni dina ga ni vinaka na parofisai ni docking, na veivakaduavatataki 10 e lailai na kena yaga ena kena vakamatei na MRSA ena vuku ni veika tale eso e vakaiyalayala me vaka na kena vakawaicalataki, tudei, se na kena sega ni rawa ni curu na membrane ni manumanu somidi. Na veika oqo e tokona na kila ni dina ga ni PBP2a vakatabui e dua na itavi bibi ena cakacaka ni antibacterial, e sega ni vakamacalataka taucoko na duidui ni cakacaka ni bula e laurai ena maliwa ni veivakatovolei ni veivakaduavatataki. Na duidui oqo e vakaraitaka ni sa gadrevi eso tale na vakadidike ni veivakatovolei kei na veivakatovolei titobu ni bula me vakamacalataki taucoko kina na iwalewale ni antibacterial e vakaitavi kina.
Na veika e rawati ena docking ni molecule ena Teveli 4 kei na ikuri ni itukutuku ni faile e vakaraitaka na veiwekani vereverea ena maliwa ni sikoa ni docking kei na cakacaka ni antimicrobial. Dina ga ni lailai na kena docking na veiwaki 6 kei na 13b mai na veiwaki 7, 9, 10, kei na 14, era vakaraitaka na cakacaka cecere duadua ni veivakabulabulataki. Na nodra mape ni veimaliwai (vakaraitaki ena itaba 11) e vakaraitaka ni dina ga ni ra sa lailai na nodra sikoa ni vesuki, era se bulia tikoga na veiwekani bibi ni haidrojini kei na π-stacking veimaliwai kei na vo ni ki ni PBP2a ka rawa ni vakadeitaka na enzyme-inhibitor ni vereverea ena dua na ivakarau yaga ni bula. Dina ga ni lailai sara na sikoa ni docking ni 6 kei na 13b, na nodra vakatorocaketaki na cakacaka ni antimicrobial e vakaraitaka ni so tale na iyau me vaka na kena vakawaicalataki, tudei, kei na kena vakayagataki na sela e dodonu me vakasamataki vata kei na itukutuku ni docking ena gauna e vakalewai kina na rawa ni inhibitor. Oqo e vakaraitaka na bibi ni kena cokovata na vuli ni docking kei na vakadidike ni antimicrobial ni veivakatovolei me vakadeitaki vakadodonu kina na rawa ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki vou.
Na veika oqo e vakaraitaka ni dina ga ni docking ni molecule e dua na iyaya kaukauwa me baleta na kena tukuni na veiwekani ni vesuki kei na kena kilai na iwalewale e rawa ni vakatabui kina, e sega ni dodonu me vakararavi duadua ga me vakadeitaka na kena yaga na antimicrobial. Na itukutuku ni molecule e vakaraitaka ni PBP2a vakatabui e dua na ka bibi e vakavuna na cakacaka ni antimicrobial, ia na veisau ni cakacaka ni bula e vakaraitaka ni dodonu me vakavinakataki eso tale na iyaya ni veivakabulabulataki kei na veivakabulabulataki me vakatorocaketaki kina na veiqaravi ni veivakabulabulataki. Na vuli ena veisiga ni mataka e dodonu me vakanamata ki na kena vakavinakataki na ituvatuva ni kemikali ni veivakaduavatataki 7 kei na 10 me vakavinakataki kina na bioavailability kei na kena vakayagataki na sela, vakadeitaka ni veimaliwai kaukauwa ni docking e vakadewataki ki na cakacaka dina ni veivakabulabulataki. Na vuli tale eso, oka kina na ikuri ni bioassays kei na isema-cakacaka ni veimaliwai (SAR) vakadidike, ena bibi sara me toso ki liu na noda kila na sala e cakacaka kina na veivakaduavatataki oqo me vaka na PBP2a inhibitors ka me vakatorocaketaka na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki.
Na veiwaki e buli mai na 3- (anthracen-9-yl) -2-cyanoacryloyl chloride 4 e vakaraitaka na duidui ni ivakatagedegede ni cakacaka ni veivakabulabulataki, kei na vica na veiwaki e vakaraitaka na kena vakatabui vakalevu na methicillin-vakacacana na Staphylococcus aureus (MRSA). Na vakadidike ni veiwekani ni ituvatuva-cakacaka (SAR) e vakaraitaka na veika bibi ni ituvatuva e vakavuna na kena vakayagataki na antimicrobial ni veimataqali oqo.
Na kena tiko ruarua na ilawalawa ni acrylonitrile kei na anthracene e vakadinadinataki ni bibi sara me baleta na kena vakatorocaketaki na cakacaka ni veivakamatenitaki. Na ilawalawa nitrile cecere ni veivakauqeti ena acrylonitrile e gadrevi me vakarawarawataka na veimaliwai kei na protein ni manumanu somidi, ka vakakina na veivuke ki na iyau ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki. Na veivakaduavatataki e tiko kina na acrylonitrile kei na anthracene e vakaraitaka tikoga na kaukauwa ni veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki. Na kamikamica ni ilawalawa anthracene e vakadeitaka tale na veivakaduavatataki oqo, ka rawa ni vakalevutaka na nodra cakacaka vakayago.
Na kena vakacurumi na mama heterocyclic e vakavinakataka sara vakalevu na kena vakayagataki na veivakabulabulataki ni vica na veivakabulabulataki. Vakabibi, na benzothiazole vakadewataki 13b kei na acrylhydrazide vakadewataki 6 vakaraitaka na cakacaka cecere duadua ni veivakamatei kei na dua na vanua ni veivakatabui ni rauta ni 4 cm. Na veivakatorocaketaki ni heterocyclic oqo ​​e vakaraitaka e levu cake na kena revurevu ni bula, ka vakaraitaka ni ituvatuva ni heterocyclic e dua na itavi bibi ena kena revurevu ni antibacterial. Vakakina, na pyrimidinethione ena veivakaduavatataki 9, thiopyrazole ena veivakaduavatataki 10, kei na mama ni tetrazine ena veivakaduavatataki 11 e cau ki na veivakabulabulataki ni veivakabulabulataki ni veivakaduavatataki, ka vakaraitaka tale na bibi ni veisautaki ni heterocyclic.
Ena maliwa ni veivakaduavatataki e vakayagataki, na 6 kei na 13b e tu vakataki koya ena nodra cakacaka vinaka sara ni veivakamatei. Na lailai duadua ni veivakabulabulataki ni vakasama (MIC) ni veivakaduavatataki 6 e 9.7 μg/100 μL, kei na lailai duadua ni vakasama ni veivakamatei ni manumanu somidi (MBC) e 78.125 μg/100 μL, ka vakaraitaka na kena rawa ni uasivi me vakasavasavataka na methicillin-vakacacana na Staphylococcus aureus (MRSA). Vakakina, na veivakaduavatataki 13b e dua na vanua ni veivakatabui ni 4 cm kei na lailai ni MIC kei na MBC na isau, vakadeitaka na kena kaukauwa ni cakacaka ni veivakabulabulataki. Na veika oqo e vakaraitaka na itavi bibi ni ilawalawa ni cakacaka ni acrylohydrazide kei na benzothiazole ena kena vakadeitaki na bioefficacy ni veivakaduavatataki oqo.
Ena kena veibasai, na veivakaduavatataki 7, 10, kei na 14 vakaraitaka na cakacaka ni veivakabulabulataki vakalailai kei na vanua ni veivakatabui e tekivu mai na 3.65 ki na 3.9 cm. Na veivakaduavatataki oqo e gadrevi kina na vakasama cecere me vakamatea vakaoti na manumanu somidi, me vaka e laurai ena nodra vakatautauvatataki cecere na MIC kei na MBC na kena isau. Dina ga ni lailai na kena cakacaka na veivakaduavatataki oqo mai na veivakaduavatataki 6 kei na 13b, era se vakaraitaka tikoga na kaukauwa ni veivakabulabulataki bibi, ka vakaraitaka ni kena vakacurumi na veitiki ni acrylonitrile kei na anthracene ki na mama ni heterocyclic e cau ki na nodra veivakabulabulataki.
Na veivakaduavatataki e duidui na kena ivakarau ni cakacaka, eso era vakaraitaka na iyau ni manumanu somidi kei na so tale era vakaraitaka na kena revurevu ni manumanu somidi. Na veimataqali 7, 11, 13a, kei na 15 era dau vakamatea na manumanu somidi ka gadrevi kina na kena lailai me vakamatea vakadua na manumanu somidi. Ena kena veibasai, na veivakaduavatataki 6, 13b, kei na 14 era dau vakamatea na manumanu somidi ka rawa ni tarova na tubu ni manumanu somidi ena kena lailai, ia e gadrevi na kena levu cake me vakamatea vakaoti na manumanu somidi.
Me kena ikuri, na vakadidike ni veimaliwai ni ituvatuva-cakacaka e vakaraitaka na bibi ni kena vakacurumi na veitiki ni acrylonitrile kei na anthracene kei na ituvatuva ni heterocyclic me rawati kina na cakacaka bibi ni veivakabulabulataki. Na veika oqo e vakaraitaka ni kena vakavinakataki na veitiki ni ituvatuva oqo kei na vakadidike ni veisau tale eso me vakavinakataki kina na kena vakawaicalataki kei na kena vakawaicalataki na membrane e rawa ni vakavuna na kena vakatorocaketaki na wainimate ni veivakabulabulataki ni MRSA.
Na veivakabulabulataki kece kei na veivakabulabulataki era a vakasavasavataki ka vakamamacataki ena kena vakayagataki na ivakarau tudei (El Gomhouria, Ijipita). Na vanua ni vakawaicalataki e vakadeitaki ena kena vakayagataki e dua na iyaya ni vakawaicalataki vakalivaliva ni GallenKamp ka sa ripotetaki ka sega ni vakadodonutaki. Infrared (IR) spectra (cm-1) a volai ena Tabana ni Kemisitiri, Qasenivuli ni Saenisi, Univesiti ni Ain Shams ena kena vakayagataki na potasiumi bromide (KBr) na peleti ena dua na ivakatakarakara ni FTIR ni iVakacavacava (Vakacaca ni Fisher vakasaenisi, Waltham, MA, Amerika).
1H NMR spectra era a rawati ena 300 MHz ena kena vakayagataki e dua na GEMINI NMR spectrometer (Gemini buli & idinia, Anaheim, CA, Amerika) kei na dua na dauvakacaca 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER buli & idinia, Inc.). A vakayagataki na tetramethylsilane (TMS) me vaka e dua na ivakatagedegede ni loma kei na deuterated dimethylsilane (DMSO-d6). Na veivakatovolei ni NMR e vakayacori ena Matabose ni Saenisi, Univesiti ni Cairo, Giza, Ijipita. Na vakadidike ni veika bula (CHN) a vakayacori ena kena vakayagataki e dua na Perkin-Elmer 2400 vakadidike ni veika bula kei na veika e rawati e duavata vinaka kei na veika e vakarautaki.
E dua na veiwaki ni asidi 3 (5 mmol) kei na 5 ml) a vakamamacataki ena dua na wai ni sili ena 65 °C me baleta na 4 h. Na thionyl chloride sivia e a kau laivi ena kena vakasavasavataki ena ruku ni veivakasaurarataki vakalailaitaki. Na kaukauwa damudamu e rawati e a kumuni ka vakayagataki ka sega ni vakasavasavataki tale. Vanua ni vakawaicalataka: 200-202 ° C, vua: 88,5%. IR (KBr, ν, cm-1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH =), 7,27-8,57 (m, 9H, heteroaromatización). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82-130,53 (CH anthracene), 155,34, 114,93 (CH = C-C = O), 162,22 (C = O); 291,73111. Daunivakadidike. Vakarautaki me baleta na C18H10clNO (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. E kunei: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
Ena 0 ° C, 4 (2 mmol, 0.7 g) a vakawabokotaki ena dioxane sega ni wai (20 ml) kei na wai ni wai (2 mmol, 0.16 ml, 80%) a vakuri drodro ka vakauqeti me baleta na 1 h. Na kaukauwa ni vakasavasavataki a kumuni ena kena vakasavasavataki ka vakavoutaki mai na ethanol me solia na veivakaduavatataki 6.
Na karisitala drokadroka, na vanua ni vakawaicalataka 190-192°C, vuataka na 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, veisautaki), 7,69-8,51 (m, 18H, heteroaromatic), 9,16 (s, 1H, CH =), 8,54 (s, CH = 1H,); Vakatautauvatataki na isau ni C33H21N3O (475,53): C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. E kunei: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05%.
Vakawaicalataka na 4 (2 mmol, 0.7 g) ena 20 ml ni anhydrous dioxane iwali (e tiko kina e vica na drodro ni triethylamine), vakacuruma na phenylhydrazine / 2-aminopyridine (2 mmol) ka vakamamacataka ena ivakarau ni katakata ni rumu me baleta na 1 kei na 2 h, vakatautauvata. Sova na veiwaki ni veivakacacani ki na aisi se wai ka acidify ena asidi ni waidroka. Vakasavasavataka na kaukauwa tawasei ka vakasavasavataka tale mai na ethanol me rawati kina na 7 ka vakasavasavataka tale mai na benzene me rawati kina na 8.
Na karisitala drokadroka, na vanua ni vakawaicalataki 160-162°C, vuataka na 77%; IR (KBr, ν, cm-1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, veisautaki), 9,15 (s, 1H, CH =), 8,81 (s, 1H, CH =), 6,78-8,58 (m, 23H), Heteromatic; Vakatautauvatataki na kena isau me baleta na C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4,24; N, 9.06. E kunei: C, 81,96; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) a vakawabokotaki ena 20 ml ni anhydrous dioxane iwali (e tiko kina e vica na drodro ni triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) a vakuria na veiwaki ena ivakarau ni katakata ni rumu me baleta na 2 h. Na veiwaki ni veivakacacani e sovaraki ki na wai aisi ka vakawaicalataki ena asidi ni waidroka. Na veivakacacani e buli e a vakasavasavataki ka vakavoutaki mai na benzene, ka solia na karisitala drokadroka ni 8 kei na dua na vanua ni vakawaicalataki ni 146-148 °C kei na dua na vua ni 82.5%; 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, veisautaki), 9,14 (s, 1H, CH =), 7,36-8,55 (m, 13H, heteroaromatization); Vakarautaki me baleta na C23H15N3O (348,38): C, 79,07; H, 4,33; N, 12.03. E kunei: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
Na veivakaduavatataki 4 (2 mmol, 0.7 g) a vakawabokotaki ena 20 ml ni dioxane mamaca (e tiko kina e vica na drodro ni triethylamine kei na 2 mmol ni thiourea / semicarbazide) ka vakamamacataki ena ruku ni reflux me baleta na 2 h. Na veivakabulabulataki e vakawaicalataki ena vacuum. Na kena vo e a vakavoutaki mai na dioxane me solia e dua na veiwaki.